RELATIONS VIRUS - RÉPONSE IMMUNITAIRE
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RELATIONS VIRUS - RÉPONSE IMMUNITAIRE


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L’échappement à l’immunité joue un rôle important dans la progression tumorale des carcinomes HPV positifs. Le système immunitaire joue un rôle de protection contre l’infection aux HPV dans les lésions du col de l’utérus, cependant, comparé à d’autres pathogènes, HPV est un pauvre immunogène :

Quelques caractéristiques du virus HPV qui lui permettent d’échapper au SI de l’hôte :

  1. HPV est un virus à ADN double brin sans ARN intermédiaire qui pourrait amplifier la stimulation de la réponse immunitaire innée (les ARN simple brin et les ARN double brins viraux peuvent être reconnus par les récepteurs TLR de l’immunité innée).

  2. Pendant la phase précoce d’infection, HPV produit des nucléoprotéines qui ne seront pas présentées à la surface des cellules infectées. (Dans les conditions « classiques » d’infection, les peptides antigéniques sont présentés par les molécules du complexe Majeur d’Histocompatibilité ou CMH).

  3. La plupart des protéines produites par le virus HPV dans l’épithélium basal accessible au système immunitaire, le sont en très faible quantité.

  4. HPV n’infecte que les cellules de la peau et n’entraine pas de mort cellulaire (phénomène activement impliqué dans le déclenchement de la réponse immunitaire innée et adaptative).

  5. La réplication du virus et son assemblage se produit dans des cellules qui sont déjà destinées à mourir.

Le résultat est une absence de réaction inflammatoire , de signaux de danger qui pourraient alerter le système immunitaire de l’hôte. HPV est donc très efficace pour échapper à la détection par le système immunitaire de l’hôte chez qui il ne provoque qu’une lente et faible réponse . Cet échappement "passif" est également associé à plusieurs actions mises en par le virus pour détourner la réponse innée (inflammatoire) et la découpler de la réponse immunitaire adaptative.

Détournement de la réponse immunitaire innée (réponse inflammatoire)

Importance de la réponse immunitaire innée (réponse inflammatoire)

Le signal de départ d’une infection, d’un danger est déclenché par la reconnaissance de déterminants ou motifs associés aux pathogènes : les PAMPs (pour "Pathogen Associated Molecular Patterns"). Ces motifs peuvent être reconnus par des récepteurs exprimés à la surface de nombreux types cellulaires : les PRR (pour Pathogen Recognition Receptors). Les récepteurs Toll (ou TLRs pour Toll-Like Receptors) sont des PRR(s) qui ont la capacité de détecter et de se lier à des ligands associés à des pathogènes distincts. Ils signalent de ce fait la présence d’un microorganisme et en conséquence initient et dirigent une réponse immunitaire à leur encontre. La liaison des TLRs conduit à l’expression de nombreuses molécules effectrices, telles que des cytokines pro inflammatoires. Dix TLRs ont été identifiés chez l’homme ; parmi ces derniers TLR3, TLR7, TLR8, et TLR9 sont intracellulaires, et sont impliqués dans la reconnaissance des séquences nucléiques virales. TLR2 (associé en hétérodimère avec TLR1 ou TLR6) et TLR4 sont exprimés en surface et pourraient interagir avec des protéines virales.

TLR et reconnaissance de motifs associés aux virus chez l’homme.

Cette illustration est mise à disposition selon les termes de la Licence Creative Commons Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les mêmes conditions 4.0 International

Figure 1. TLR et reconnaissance de motifs associés aux virus chez l’homme.

Contrôle possible de l’expression et de la voie de signalisation des TLR par HPV

Dans le cas d’une infection par HPV, l’ADN double brin ainsi que les molécules L1 et L2 de la capside des virions HPV sont des PAMPs potentiels qui peuvent signaler un danger une fois liés aux récepteurs reconnaissant ces motifs comme les récepteurs de la famille Toll ou TLR. In vivo, l’étude d’échantillons provenant de patientes infectés par HPV montre que l’expression des TLR semble drastiquement diminuée chez les patientes présentant des lésions progressives. In vitro, certaines études montrent l’expression des oncoprotéines E6 et E7 d’HPV16 dans des kératinocytes humains entraine une diminution de la quantité d’ARNm codant pour le récepteur TLR9 qui intervient dans la reconnaissance de l’ADN double brin (ce qui correspond au génome viral des HPV).

Sous expression de la protéine TLR9 dans les kératinocytes exprimant les oncoprotéines E6 et E7 d’HPV16.
Figure 2. Sous expression de la protéine TLR9 dans les kératinocytes exprimant les oncoprotéines E6 et E7 d’HPV16.

D’après TLR9 Expression and Function Is Abolished by the Cervical Cancer-Associated Human Papillomavirus Type 16 The Journal of Immunology March 1, 2007 vol. 178 no. 5 3186-3197

Détermination des niveaux d’expression des protéines TLR3 et TLR 9 dans des kératinocytes infectés avec des rétrovirus vides ou exprimant les oncoprotéines E6 et E7 d’ HPV16 (HPV16). béta tubuline = protéine contrôle.


Effets de l'infection par les HPV sur les molécules de l'immunité innée

Une des plus précoces réponses à l’infection est la libération de molécules telles que des cytokines, des chimiokines, qui vont permettre l’infiltration locale des cellules participant à la réaction inflammatoire et la migration des cellules du système immunitaire. Une altération de l’expression de ces protéines aurait donc pour conséquence de diminuer voire d’inhiber la réponse immunitaire nécessaire pour résoudre l’infection. Contrôler l’expression de ces molécules permettrait donc au virus d’échapper à la réponse immunitaire. Plusieurs études ont documenté la capacité des oncoprotéines E6 et E7 à inhiber la production de molécules médiatrices de l’immunité innée et à modifier le spectre des cytokines produites lors d’une infection par HPV.

Quelques stratégies d'échappement des virus HPV au système immunitaire.

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Figure 3. Quelques stratégies d'échappement des virus HPV au système immunitaire.