État des lieux | ||
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Deux vaccins sont actuellement disponibles, Gardasil® , vaccin quadrivalent , et Cervarix® , vaccin bivalent .
Ces vaccins prophylactiques sont élaborés à partir de pseudoparticules virales L1 non infectantes (voir figure suivante pour exemple), bien tolérées et très immunogènes. Elles empêchent l’infection virale par la production d’anticorps (immunité humorale). Les génotypes à haut risque retenus dans les vaccins Gardasil® et Cervarix® sont les HPV-16 et 18, responsables de 70 % des cancers. Ils préviennent l’infection à HPV et les lésions cervicales et périnéales viroinduites dans plus de 90 % des cas.
Indications
Le vaccin quadrivalent : Gardasil® (Merck -Sanofi Pasteur MSD) :
Utilisé en prévention des lésions précancéreuses et des cancers du col, ainsi que des verrues ano-génitales. En outre, ce vaccin quadrivalent est également homologué pour la prévention des lésions précancéreuses et des cancers de la vulve et du vagin ; dans certains pays, il est également homologué pour la prévention des condylomes ano-génitaux chez l’homme.
Le vaccin bivalent : Cervarix® (GlaxoSmithKline) :
Utilisé en prévention des lésions précancéreuses et les cancers du col. Les indications chez l’homme n’ont pas fait l’objet d’une demande d’homologation.
Conservation, administration et calendriers
Ces deux vaccins sont disponibles sous forme de suspension stérile dans des flacons en verre ou dans des seringues pré remplies à usage unique, qui doivent être conservés entre 2 et 8°C et ne doivent pas être congelés. Ces vaccins ne doivent être administrés que par injection intramusculaire à des doses de 0,5 ml.
Ils sont destinés à l’administration chez la jeune fille avant le début de l’activité sexuelle – c’est-à-dire avant la première exposition à l’infection par le HPV. La plupart des pays qui ont homologué ces vaccins recommandent de les utiliser chez les filles âgées de 10 à 14 ans. Certains programmes nationaux recommandent également la vaccination systématique ou une vaccination de rattrapage temporaire chez les adolescentes plus âgées et les jeunes femmes.
Par exemple en France aujourd’hui, le Haut Conseil de la santé publique recommande la vaccination contre les infections à papillomavirus chez les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans révolus, avec un rattrapage limité à l’âge de 19 ans révolus.
Un schéma vaccinal à 3 doses était initialement préconisé : le vaccin quadrivalent étant administré une première fois, puis au bout de 2 et 6 mois, le vaccin bivalent administré une première fois, puis au bout de 1 et 6 mois. Très récemment, ces vaccins ont été autorisés pour une administration du vaccin en deux doses espacées de six mois chez les jeunes filles âgées de 9 à 14 ans révolus.
La décision de vaccination implique la prise en compte de nombreux aspects, soit liés au comportement sexuel, à l’éducation à la sexualité, en particulier en direction des jeunes et de leur famille, soit d’ordre éducatif comme la prévention des infections sexuellement transmissibles (IST). Pour la France, ces aspects ne sont pas forcément superposables à ceux des autres pays, européens ou non, développés ou en voie de développement.
La transmission des papillomavirus étant essentiellement sexuelle, la vaccination doit donc intervenir avant l’âge des premiers rapports sexuels . L’âge moyen des premiers rapports sexuels a tendance à diminuer dans les pays industrialisés. En Europe, il est estimé à 17 ans. Mais 20 % des jeunes filles ont eu des rapports à l’âge de 15 ans. Les préadolescentes de 10 - 14 ans sont donc une cible privilégiée. De plus, le vaccin est très immunogène entre 9 et 15 ans. Si les jeunes filles de 10 - 14 ans sont probablement les meilleures candidates à la vaccination, prévoir une vaccination « de rattrapage » chez les jeunes femmes jusqu'à 26 ans peut être nécessaire afin d'avoir une couverture vaccinale la plus complète possible. Il est probable qu’à cet âge l’acceptabilité du vaccin soit plus importante à l’occasion d’une première visite de contraception par exemple.
Ce graphique montre qu’après vaccination par le vaccin bivalent , les 15-25 ans ont des titres d’anticorps vis à vis de l’HPV-16 plus élevés que les 45-55 ans. Les titres d’anticorps pour l’HPV-18 donnent des résultats similaires avec cependant des titres globalement plus bas.
Bien que les réponses d’anticorps obtenues par les deux vaccins ne puissent pas être directement comparées en raison des différences entre méthodes d’analyse, on observe le même type de réponse dans chaque groupe d’âge pour le vaccin quadrivalent , avec un pic juste après la 3ème injection puis un déclin graduel jusqu’à un plateau prolongé.
Ainsi, même si la plupart des études documentent la réactivité vis-à-vis des deux vaccins chez des femmes de 15 à 25 ans, ces données avec d’autres confirment l’immunogénicité chez des femmes plus jeunes et des femmes plus âgées, ainsi que chez des hommes. En particulier, deux études réalisées avec le vaccin Cervarix® ont montré que la séroconversion est de 100 %, quel que soit l’âge des sujets vaccinés, et que le titre moyen d’anticorps est maximum chez les sujets de 10 à 14 ans, puis décroît avec l’âge pour atteindre un taux moyen qui est environ 8 à 10 fois moindre chez les sujets de 46 à 55 ans.
L’homme étant lui aussi porteur et vecteur d’HPV, il pourrait paraître judicieux de l’inclure dans un programme de vaccination. La vaccination des hommes contre les types 16 et 18 présente un intérêt certain du fait des lésions du pénis, de l’anus et de l’oropharynx qui, bien que moins fréquentes que chez la femme, concernent un nombre non négligeable de sujets. Cette vaccination des adolescents des deux sexes contre les HPV aurait également l’avantage de responsabiliser garçons et filles en termes de prévention des infections sexuellement transmissibles et devrait réduire l’incidence de la maladie dans l’ensemble de la population en diminuant le nombre de contaminations lors des rapports sexuels. Une approche statistique a estimé qu’avec un taux de couverture de 90%, une efficacité vaccinale de 75% et une immunité persistante sur 10 ans, la vaccination des deux sexes réduirait la prévalence d’un génotype donné de 45%, contre 30% en cas de vaccination des seules femmes.
De plus, l'efficacité de Gardasil® chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d'une étude clinique de phase III, contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, sur un total de 4.055 hommes qui ont été inclus et vaccinés sans dépistage préalable d'infection à HPV.
Parmi les hommes qui étaient non infectés par 14 types de HPV courants, l'administration de Gardasil® a réduit de 81,5% l'incidence des lésions génitales externes causées par les types HPV vaccinaux (6, 11, 16, 18) ou non.
On s’en doutait donc, il n’y a aucune raison pour que le vaccin ne soit pas efficace chez l’homme. Le débat se place désormais sur le terrain médico économique. Plus le pourcentage de femmes vaccinées augmente, moins il est intéressant de vacciner les hommes ; et inversement ! La question médico économique est d’autant plus importante qu’il s’agit là de l’un des vaccins les plus chers : le rapport coût-efficacité de la vaccination chez l’homme présente - pour l’instant - un surcoût considérable (et déraisonnable ?) de la vaccination des deux sexes.
En France, dans les prochaines années, l’utilisation du vaccin contre l’infection par les HPV de types 16 et 18 devrait permettre de voir diminuer, au fil de la couverture vaccinale grandissante, non seulement les cancers du col (CC) qui demandent de nombreuses années à se constituer, mais aussi les lésions précancéreuses. Ainsi, avec une couverture vaccinale idéale, près de 80% des cancers pourraient être prévenus, mais environ 50% des CIN 1 et les deux tiers des CIN 2/3 seraient également évités, c'est-à-dire des milliers de lésions, de consultations et de traitements (pour mémoire, voir Article 2 Figure 2, « De l'infection incidente à l'infection persistante à HPV. »).
Les vaccins anti-papillomavirus font l’objet d’une surveillance particulière sur la survenue d’effets indésirables. Depuis leur commercialisation, ils sont soumis à un plan de gestion de risque européen et national visant à recueillir tous les effets indésirables liés à la vaccination notamment la survenue de manifestations auto-immunes.
Au niveau national, jusque fin décembre 2010, 4 millions de doses de vaccins ont été délivrées et 1700 notifications ont été signalées. Après analyse, le profil de sécurité de ces vaccins a été jugé satisfaisant, les résultats ne montrent pas d’association significative entre la vaccination et l’apparition de maladies auto-immunes.
Les effets indésirables rencontrés sont :
Des réactions locales au niveau du site d’injection présentant un caractère bénin et transitoire
Des saignements ou ecchymoses
Des effets indésirables graves comme un syndrome fébrile, des céphalées ou une syncope, des convulsions ayant nécessité une hospitalisation présentent une évolution favorable dans la majorité des cas
Nombre de manifestations auto-immunes recueillies (arthrite, démyélinisation aigue centrale, lupus érythémateux systémique, thyroïdite, diabète insulinodépendant, thrombopénies…) sont inférieurs à celui attendu dans la population générale, sur la base des données d’incidence et de prévalence disponibles. Ces maladies peuvent survenir en l’absence de vaccination.
Ces données se confirment au niveau mondial, provenant notamment des Etats-Unis, du Japon et de l’Australie. Avec plus de 175 millions de doses délivrées dans le monde, le Comité de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) se montre rassurant concernant l’innocuité des produits disponibles. Ce comité continue de récolter des données d’innocuité, surtout dans les pays et les régions où le vaccin est en cours d’introduction, ou comme en Australie où le programme de vaccination s’est étendu depuis le 1er février 2013 aux hommes.
La formulation du vaccin est étudiée de manière à potentialiser l’activité du système immunitaire, les adjuvants présents dans les vaccins permettent d’augmenter l’amplitude et la durabilité de la réponse vaccinale. Ils permettent également de réduire la quantité d’antigènes vaccinaux utilisés.
Dans un premier temps, ils activent les récepteurs Toll-like (TLRs) indispensables au déclenchement de la réponse immunitaire innée. Puis en fonction des propriétés de chaque adjuvant, on obtient une réponse spécifique :
L’adjuvant phospholipidique, tel que MPL (monophosphoryl lipid A) adsorbé sur hydroxyde d’aluminium, le AS04, contenu dans le vaccin Cervarix®, active le TLR4 ce qui induit la production de cytokines pro inflammatoires qui stimulent à leur tour les CPA. En complément, le MPL induit une différenciation de lymphocytes T Helper de type 1 : Th1 (Didierlaurent et al. The Journal of Immunology, 2009).
L’hydroxyphosphate d’aluminium, présent dans les deux vaccins, oriente la différenciation vers des cellules T Helper de type 2 (Th2) qui facilite l’activation de lymphocytes B mémoires et de plasmocytes.
Les progrès en immunologie ont conduit à reconnaître l’importance des récepteurs Toll-like (TLR), présents notamment sur les cellules dendritiques, dans la réponse adaptative du système immunitaire. Les stimuler permet l’activation de ces cellules présentatrices d’antigène et la sécrétion de cytokines. Très logiquement, la recherche s’est penchée sur ces TLR de manière à affiner la réponse immunitaire, et le concept d’agents stimulateurs spécifiques des TLR a été utilisé avec l’adaptation de l’adjuvant AS04 aux vaccins contre le virus HPV. Pour être réellement efficace, l’immunité engendrée par le vaccin doit être de longue durée. Or, l’adjuvant AS04, en interagissant avec les TLR de type 4 (TLR4) amplifie la réponse immunitaire humorale, et plus particulièrement sa durée d’une manière supérieure aux adjuvants généralement utilisés comme le montrent plusieurs études comparant l’immunogénicité du Gardasil® et du Cervarix® sur une cohorte de femmes ayant reçu les trois doses de l’un ou l’autre des vaccins.
Production d’anticorps neutralisants dirigés contre HPV-16 ou 18 suite à la vaccination :
Le vaccin formulé avec l’adjuvant AS04 induit une réponse plus importante et durable que le vaccin formulé avec de l’hydroxyde d’aluminium seul, en terme d’anticorps sériques neutralisants dirigés contre les épitopes V5 et J4. Ces deux épitopes sont des épitopes conformationnels importants pour la neutralisation des HPV-16 et 18 respectivement.
Source : "Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine: Improving upon nature; 2008."
Quand le vaccin formulé avec l’adjuvant AS04 (500 μg d’hydroxyde d’aluminium + 50 μg de lipide A détoxifié) est comparé avec celui formulé avec l’hydroxyde d’aluminium seul, même si les deux induisent une réponse humorale de longue durée persistant sur plusieurs années chez les femmes vaccinées, la vaccination avec l’adjuvant AS04 induit des niveaux de production d’anticorps significativement plus hauts sur la période d’observation.
Par ailleurs, AS04 induit avec une plus grande fréquence (2.2 à 5.2 fois plus) d’apparition de cellules B mémoires spécifiques d’HPV-16 et 18 en comparaison des fréquences obtenues avec le vaccin formulé avec l’hydroxyde d’aluminium seul.
Fréquence des cellules B mémoires spécifiques d’HPV-16 et 18 par million de cellules B mémoires détectables le 7ème mois chez les répondeuses ayant suivi un schéma vaccinal complet ; échelle logarithmique.
Source :"Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix® and Gardasil® human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years. Einstein et al. Human Vaccines 5:10, 705-719; October 2009."
L’efficacité du vaccin anti papillomavirus contre le cancer invasif du col de l’utérus ne peut pas être actuellement démontrée puisque le délai moyen d’apparition d’un tel cancer après une infection est d’environ 15 ans. Cependant l’efficacité de ce vaccin peut être évaluée sur les lésions cervicales de haut grade (CIN2/3) qui font suite à une infection mais qui précèdent le stade de cancer invasif du col de l’utérus.
Gardasil®
Deux études ayant inclus plus de 17 500 femmes âgées de 16 à 26 ans, sur une durée médiane de 42 mois, ont montré que l’efficacité de Gardasil® dans la prévention des lésions cervicales de haut grade (CIN 2/3) et des adénocarcinomes in situ associés à l’infection par les HPV-16 et 18 était de 98,2 % dans la population âgée de 16 à 26 ans, non infectée par les types de HPV inclus dans le vaccin et ayant reçu les trois doses vaccinales dans l’année suivant le début de l’étude. L’efficacité de Gardasil® était de 99 % dans la prévention des verrues et de 100 % dans la prévention des lésions vulvaires et vaginales de haut grade liées aux HPV 6, 11, 16 et 18.
En revanche, dans l’analyse incluant aussi des sujets ayant reçu au moins une dose vaccinale, quel que soit leur statut HPV initial, donc qui peuvent être déjà infectés par les génotypes contenus dans le vaccin lors de la première injection vaccinale, l’efficacité vaccinale est nettement moindre (39 %) contre les CIN2/3 ou adénocarcinomes in situ associés aux infections par les HPV-16 et 18.
Cervarix®
Une étude ayant inclus plus de 18 000 femmes âgées de 15 à 25 ans sur un suivi moyen de trente-neuf mois a montré que l’efficacité de Cervarix® dans la prévention des lésions cervicales de haut grade (CIN 2/3) associées à l’infection par les HPV-16 et 18 était de 92,9 %, dans la cohorte présentant une absence d’anticorps anti-HPV-16 ou 18, une absence de détection des génomes HPV-16 ou 18, ayant une cytologie normale ou de bas grade (ASC-US ou LSIL) au début de l’étude et ayant reçu trois doses de vaccin.
A noter qu’il a été observé, pour les deux vaccins, une protection croisée vis-à-vis de certains autres types de HPV oncogènes que les HPV-16 et 18.
La protection croisée
La protection croisée correspond à la capacité de prévenir une infection contre un type oncogène non contenu dans le vaccin. Le mécanisme physiologique n’est pas encore clairement élucidé mais il semblerait qu’il repose sur une relation phylogénétique entre ces types HPV.
HPV-16, 18, 31 et 45 appartiennent au genre α papillomavirus, qui est classé en espèces puis en types. HPV-16 et 31 font partie de l’espèce α9 et HPV-18 et 45 de l’espèce α7. Ces types HPV appartenant à la même espèce sont ainsi reliés phylogénétiquement entre eux, l’homologie se base sur la séquence d’acides aminés de la protéine de structure L1. HPV-31 partage ainsi 83% d’identité de séquence avec le type 16 et HPV 45, 88% d’identité avec HPV18.
La vaccination par Cervarix® ou Gardasil® semblerait induire une protection croisée contre les types HPV31 et HPV45. La réponse humorale pour ces types oncogènes reste cependant bien inférieure à celle observée pour HPV16/18, leur taux d’anticorps est à la limite de la détection.
Légende : Moyenne géométrique des titres d’anticorps dirigés contre les types (HPV16, HPV18) représentés dans le vaccin et les types (HPV31, HPV45) non représentés dans le vaccin.
Barres d’erreur, ±95% CI. * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001.
Cervarix® (courbes bleues) : M0 (n = 94), M2 (n = 91), M7 (n = 91), M12 (n = 92);
Gardasil® (courbes rouges) : M0 (n = 93), M2 (n = 98), M7 (n = 97), M12 (n = 96).
Source : Draper et al. "A Randomized, Observer-Blinded Immunogenicity Trial of Cervarix® and Gardasil® Human Papillomavirus Vaccines in 12-15 Year Old Girls. 2013. PLoS ONE 8(5)."
Parmi ces deux vaccins, le vaccin bivalent apparait comme celui présentant une protection croisée plus importante par rapport au vaccin quadrivalent ; sur les infections persistantes dues à HPV31, l’efficacité vaccinale du vaccin bivalent est à 77.1% comparé à 46.2% pour le vaccin quadrivalent . Et pour les infections dues à HPV45, le vaccin bivalent est à 79% contre 7.8% pour le vaccin quadrivalent .
Influence d’un antécédent d’infection à HPV
Une étude portant sur 20 583 femmes ayant subi une vaccination quadrivalente a permis de comparer les résultats obtenus après avoir séparé la population en trois groupes :
protocole respecté : cohorte présentant une absence d’anticorps anti-HPV-16 ou 18, une absence de détection des génomes HPV-16 ou 18 au début de l’étude et ayant reçu trois doses de vaccin;
protocole respecté sans restriction : vaccination complète ou incomplète, absence d’anticorps anti-HPV-16 ou 18 et de détection des génomes HPV-16 ou 18 le 1er jour mais pouvant devenir positives avant le 7e mois;
et « en intention de traiter » : toutes les femmes y compris celles présentant des anticorps anti-HPV-16 ou 18 ou pour lesquelles les génomes HPV-16 ou 18 sont détectables au début de l’étude.
Dans cette étude, les résultats indiquent que le Gardasil® n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.
De la même manière pour le vaccin bivalent , l’effet du vaccin à base de particules pseudovirales VLP a été testé chez des femmes déjà infectées par le virus HPV pour une évaluation thérapeutique. Dans une étude randomisée, la disparition du virus a été évaluée chez 1259 femmes - positives pour la présence d’ADN viral - et vaccinées par Cervarix® (HPV-16 et 18) ou Havrix® (hépatite A). Le taux de disparition des HPV-16 et 18 n’était significativement pas différent dans ces deux groupes, respectivement 35 et 31 % à six mois et 53 et 55 % à 12 mois.
Efficacité des vaccins sur la diminution de la prévalence des HPV 6, 11, 16 et 18
On manque encore de recul pour évaluer correctement l'efficacité de ces vaccins sur la survenue des cancers, qui se constituent des années après l'infection initiale. Cependant, une étude américaine vient de produire des résultats très favorables à la vaccination (Markowitz et coll.). Les auteurs ont recherché les papillomavirus 6, 11, 16 et 18 dans les frottis vaginaux de femmes de 14 à 59 ans prélevées entre 2003 et 2006 (avant l'introduction du vaccin quadrivalent ) ou entre 2007 et 2010, alors que le vaccin était recommandé à l'âge de 11 ou 12 ans. Ils ont observé que chez les femmes de 14 à 19 ans, la prévalence des virus avait chuté de 56 % depuis l'introduction du vaccin, passant de 11,5 % à 5,1 %. Pour les femmes de plus de 19 ans, aucune différence significative n'a été constatée. Ce résultat démontre une bonne efficacité du vaccin, supérieure même à celle attendue, puisque 30 % seulement des jeunes filles concernées par la recommandation ont été totalement vaccinées (3 injections). Les auteurs donnent trois explications possibles à cette efficacité : l'effet d'une immunité collective qui diminue la circulation des virus , une protection conférée par un schéma de vaccination incomplet (1 ou 2 doses), un changement non détecté dans les comportements sexuels.
Même si l’efficacité des vaccins prophylactiques contre le cancer du col de l’utérus semble très prometteuse, ceux-ci ne s’adressent qu’aux femmes indemnes d’infection virale et a fortiori de lésions cervicales.
Les scientifiques se penchent maintenant sur la possibilité d’arrêter une infection déjà en cours à l’aide de vaccins thérapeutiques . Ceux-ci auraient pour mission d’éradiquer un processus précancéreux présent chez les patientes. Pour développer de tels vaccins il est primordial de garder à l’esprit que la présence du virus chez une personne infectée n’entraîne pas une immunisation suffisamment efficace : l’intrus peut donc envahir allègrement le col de l’utérus sans que le système immunitaire ne déclenche l’état d’alerte.
→Plusieurs types d’approches sont en cours de développement pour stimuler la réponse immunitaire de l’hôte et l’aider à combattre le virus, mais restent du domaine de la recherche, contrairement aux vaccins prophylactiques disponibles.
Les agonistes des TLR (= substances qui se fixent sur les mêmes récepteurs cellulaires et qui produisent, au moins en partie, les mêmes effets) comme le lipopolysaccharide (LPS), agoniste de TLR-4 ou le poly I-C, analogue d’ARN double brin et agoniste du TLR-3, semblent offrir de nouvelles pistes pour la production de futurs vaccins dirigés contre les HPV comme adjuvants capables de promouvoir une réponse cellulaire.
Ils pourraient s’avérer très utiles pour rompre la tolérance induite par les protéines oncogènes d’HPV (E6 et E7) en annulant le microenvironnement anti-inflammatoire généré par les cellules infectées exprimant ces protéines virales.
De manière plus générale, l’induction d’une réponse pro-inflammatoire peut être envisagée pour rompre la tolérance induite par HPV.