Nathalie Davoust ENS de Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC Chloé Journo ENS-Lyon Centre International de Recherche en Infectiologie Avec la collaboration de Katia Mayol ENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC Centre International de Recherche en Infectiologie Gérard Vidal Directeur de collection ENS de Lyon Institut français de l'éducation 2015-05-08 Vous trouverez dans ce livre numérique les données scientifiques et des idées d'activités pédagogiques pour enseigner l'immunité et la vaccination Les chapitres comportent des liens vers le dossier immunité du site web de l'équipe ACCES, Institut français de l'éducation/ENS de Lyon pour des compléments. Nathalie Davoust ENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC Avec la collaboration de Katia Mayol ENS-Lyon Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule -UMR 5239- LBMC Le système immunitaire est constitué par un ensemble d’organes, cellules, et molécules responsables de l’immunité dont les fonctions sont de préserver l’intégrité de l’organisme lors d’agressions externes (ex : infection) ou internes (ex : tumeur). On distingue l’immunité adaptative et l’immunité innée. Les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes) sont capables de discriminer différentes catégories d’antigènes (molécules reconnaissables par un lymphocyte via leur interaction avec les récepteurs spécifiques BCR ou TCR : antigènes du soi antigènes du non-soi antigènes du soi altéré Les cellules de l’immunité innée (monocytes/macrophages, cellules dendritiques, poly-morphonucléaires, lymphocytes de type inné) exercent principalement des fonctions de phagocytose, de présentation antigénique et de synthèse de médiateurs de l’inflammation. Elles reconnaissent des motifs moléculaires (« PAMP : pathogen associated molecular pattern »).

Programme de 3ième, "Risque infectieux et protection de l’organisme" Les organes lymphoïdes

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On distingue deux catégories d’organes lymphoïdes les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus), lieu de développement et de maturation des lymphocytes les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, et MALT ou tissu lymphoïde associé aux muqueuses) lieu d’activation des lymphocytes. Le lieu d’activation des lymphocytes et donc de l’induction de la réponse immunitaire adaptative, dépend de la voie d’entrée de l’antigène dans l’organisme. Par exemple les antigènes tissulaires sont présentés aux lymphocytes au niveau des ganglions lymphatiques drainants ce tissu.

2008 Adapté de Immunologybiology, 7ed (Garland Science)

Programme de 3ième , "Risque infectieux et protection de l’organisme" Les organes lymphoïdes La réponse immunitaire se déroule en deux phases successives. Les travaux démontrant l’importance de l’activation d’une réponse immunitaire innée pour induire et orienter la réponse adaptative ont été récompensés par le Prix Nobel de Médecine et Physiologie en 2011. Chacune des deux phases innée et adaptative met en jeu des populations cellulaires distinctes et des modalité de reconnaissances des antigènes elles aussi distinctes. Les lymphocytes reconnaissent des antigènes pour lesquels ils possèdent un récepteur spécifique (TCR : récepteur des lymphocytes T et BCR : récepteur des lymphocytes B). L’ensemble des récepteurs BCR et TCR présents chez un individu constitue son répertoire lymphocytaire. Les cellules de l’immunité innée reconnaissent des motifs pathogéniques ou des signaux de danger par l’intermédiaire de récepteurs PRR (« Pattern recogition receptor »). Les cellules dendritiques présentes dans tous les tissus de l’organisme vont acheminer les antigènes vers les organes lymphoïdes secondaires site d’activation des lymphocytes T et B. Après reconnaissance spécifique de l’antigène, présenté par les cellules dendritiques pour les lymphocytes T, ou sous forme native pour les lymphocytes B, les lymphocytes se multiplient de façon clonale, et se différencient en cellules effectrices. Ces dernières éliminent les cellules infectées et les pathogènes, puis meurent par apoptose. Une sous population cellulaire va cependant perdurer et constituera le pool des lymphocytes mémoires, qui seront activés très rapidement et de manière plus efficace tant qualitativement que quantitativement lors d’une deuxième rencontre avec l’antigène dont ils sont spécifiques.

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Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" et 3A2 "L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée" Les cellules immunitaires

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Hématopoïèse, du grec hémato (de sang) et poïèse (création). Génération des cellules sanguines et donc des cellules de l’immunité à partir de cellules souches hématopoïétiques. La moelle osseuse rouge est l'organe de l'hématopoïèse. Chez un individu sain et adulte 1012-1013 nouvelles cellules sanguines sont produites chaque jour. Les cellules souches hématopoïétiques ont une capacité d’auto renouvellement infini, et sont pluripotentes, ce qui signifie qu’elles peuvent se différencier en tous les types cellulaires. Au cours de l’hématopoïèse, les cellules souches hématopoïétiques se différencient en progéniteurs lymphoïdes, desquels dérivent les lymphocytes, ou en progéniteurs myéloïdes, qui vont donner les polymorphonucléaires, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.

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Les granulocytes aussi appelés polymorphonucléaires (PMN) ont été classifiés en fonction de la nature de leurs granules cytoplasmiques et de la coloration de celles-ci par des colorants acides et/ou basiques. Ce sont des cellules circulantes. Les neutrophiles représentent 60 % des leucocytes circulants, ils sont recrutés très rapidement dans les tissus en cas d’infection ou d’inflammation. Ce sont des phagocytes. Les éosinophiles représentent 1 à 3% des leucocytes circulants, leur cytoplasme renferme des granules contenant des enzymes lytiques et des substances toxiques envers les parasites. Les éosinophiles sécrètent aussi des médiateurs de l’inflammation comme l’histamine. Enfin, les basophiles dont les granules sont colorées par des colorants basiques représentent moins de 1 % des leucocytes sanguins. Leurs granules renferment de l’histamine. Ils jouent un rôle important dans la réponse anti-parasitaire et au cours de la réponse allergique.

Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" Les granulocytes

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Une cellule présentatrice d’antigène est une cellule capable d’activer un lymphocyte T auxiliaire CD4+ . Il existe trois types de cellules présentatrices d’antigène : les cellules dendritiques (les seules capables d’activer les lymphocytes T naïfs), les macrophages, et les lymphocytes B. L’activation des lymphocytes a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires. Contrairement aux lymphocytes B qui reconnaissent les antigènes sous leur forme native, les lymphocytes T reconnaissent les antigènes lorsqu’ils sont apprêtés puis présentés sur des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules présentatrices d’antigène. Trois signaux sont nécessaires pour activer un lymphocyte : Signal 1 : reconnaissance de l’antigène par le BCR ou le TCR Signal 2 : co-signal délivré par la cellule présentatrice d’antigène à la cellule T ou par le lymphocytes T CD4 au lymphocyte B. Signal 3 : signal cytokinique délivré par la CPA au LT CD4+ ou par le LT CD4+ au lymphocyte B

2008 Immunologybiology, 7ed (Garland Science)

Programme de Terminale, Thème 3A2 "L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée" Les monocytes et les macrophages Les cellules dentritiques Les lymphocytes

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Au Ier siècle après JC, le médecin romain Celse décrit les symptômes de la réaction inflammatoire : tumor (œdème), rubor (rougeur), calor (chaleur), et dolor (douleur).

La réponse inflammatoire s’articule en plusieurs phases La première phase est tissulaire. Elle est la conséquence de la reconnaissance de motifs pathogéniques ou de la perception de signaux de danger par des cellules immunitaires résidentes des tissus. La phase vasculaire correspond au recrutement de cellules immunitaires circulantes sur le site de l’inflammation. La phase effectrice comprenant la phagocytose puis la migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes secondaires et l’activation de la réponse immunitaire adaptative. La dernière phase est celle de la réparation du tissu lésé. Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" Les barrières naturelles et la réaction inflammatoire

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L’inflammation n’est pas toujours synonyme d’infection et peut être déclenchée par d’autres signaux regroupés sous le terme de « signaux de danger » (DAMP : Danger Associated Molecular Pattern) délivrés par des cellules endommagées (soi altéré, ex : cellules cancéreuses) ou des irritants chimiques (ex : polluants) ou même des perturbations physiques (ex : forces mécaniques). Nous ne traiterons dans cette vidéo que des «signaux pathogéniques » ou PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) qui sont des motifs conservés, exprimés par les micro-organismes pathogènes (non soi, ex : lipolpolysaccharides à la surface des bactéries Gram négatives). Ces motifs sont reconnus par les cellules du système immunitaire résidant dans les tissus (mastocytes, macrophages et cellules dendritiques tissulaires) et exprimant des récepteurs de type PRR (Pattern recognition receptor). Ils déclenchent l’activation (maturation) de ces cellules qui sécrètent alors des médiateurs de l’inflammation (histamine, cytokines pro-inflammatoires, chimiokines, dérivés lipidiques par exemple), eux-mêmes responsables de l’activation des cellules endothéliales et de l’initiation de la phase vasculaire de la réponse inflammatoire. Les cellules immunes résidentes des tissus jouent donc le rôle de cellules "sentinelles" puisqu'elles réagissent rapidement suite à la détection d'un danger.

Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée Le rôle des PRR

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La reconnaissance de motifs pathogéniques PAMP ou de motifs de danger DAMP via les récepteurs de type PRRs induit l’activation des cellules, qui vont alors sécréter les médiateurs de l’inflammation : histamine cytokines pro-inflammatoires (IL12, IL1β, IL6 et TNFα) chimiokines (cytokines chimiotactiques) médiateurs lipidiques (leucotriennes, prostaglandines, et facteur d’activation plaquettaire, PAF). Les médicaments anti-inflammatoires interviennent en inhibant certains médiateurs de l’inflammation.

Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" Les médiateurs de l'inflammation

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Une réponse inflammatoire efficace nécessite le recrutement important et rapide de leucocytes circulants. La migration de ces cellules de la circulation sanguine vers le tissu lésé est dirigée par le gradient de chimiokines libérées par les cellules activées via leurs PRR sur le site de l’inflammation. Elle est permise par le ralentissement du débit sanguin, et les effets des médiateurs de l’inflammation sur les cellules endothéliales.

Programme de Terminale, Thème 3A1 "La réaction inflammatoire, exemple de réponse innée" Les évènements vasculaires au cours d'une réaction inflammatoire

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Chloé Journo ENS-Lyon Lien vers la conférence en vidéo synchronisée De la réponse adaptative à la mémoire immunologique et à la vaccination Dans cette section, nous aborderons les deux propriétés essentielles de la réponse adaptative : la spécificité et la mémoire. A partir de la description des mécanismes effecteurs de la réponse adaptative (médiation cellulaire et médiation humorale), la notion de répertoire de récepteurs, à l'origine du répertoire de spécificité de la réponse, sera dégagée. Nous introduirons alors la notion de mémoire immunologique. Dans une troisième section, nous montrerons comment les propriétés de spécificité et de mémoire de la réponse adaptative sont exploitées en vaccinologie. Programme de 3ième, "Risque infectieux et protection de l’organisme" Programme de Terminale S, "L'immunité adaptative, prolongement de la réponse innée" et "Le phénotype immunitaire au cours de la vie" La mémoire immunitaire Agents infectieux, immunité et stratégies vaccinales

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On distingue deux branches de la réponse adaptative : la réponse à médiation humorale, dans laquelle des lymphocytes B se différencient en plasmocytes sécreteurs d'anticorps ; la réponse à médiation cellulaire, dans laquelle des lymphocytes T se différencient en lymphocytes cytotoxiques.

Dans la réponse à médiation cellulaire, les lymphocytes T cytotoxiques sont des effecteurs. Ils reconnaissent la cellule cible (cellule infectée par exemple) et lui délivrent des signaux aboutissant à sa lyse. Ces signaux sont de deux natures : médiateurs solubles de type perforine/granzyme et médiateurs membranaires de type FasL. Une cellule cible est reconnue comme telle car elle présente à sa surface des antigènes du non-soi (dérivés d'un agent infectieux) ou du soi altéré (antigènes tumoraux par exemple). Ces antigènes sont présentés sous la forme d'épitopes associés aux molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I. La spécificité de la réponse réside donc dans le fait qu'un lymphocyte T donné reconnaît uniquement un épitope donné (ou quelques épitopes partageant une structure proche). Cette spécificité est portée par les récepteurs des lymphocytes T ou TCR (T-cell receptors) : un lymphocyte T donné n'exprime qu'un TCR (en de multiples exemplaires), spécifique d'un épitope donné.

Un TCR donné ne reconnaît qu'un épitope donné. L'interaction TCR / CMH-épitope est renforcée par la molécule CD8 portée par le lymphocyte T cytotoxique.

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Dans la réponse à médiation humorale, les anticorps sont les molécules effectrices. On distingue quatre modalités effectrices : la neutralisation : l'anticorps, en se fixant à une toxine bactérienne par exemple, neutralise ses effets biologiques délétères ; l'opsonisation : l'anticorps, en se fixant à la surface d'une bactérie, augmente l'efficacité de sa phagocytose (par les macrophages par exemple) ; l'activation du complément : l'anticorps, en se fixant à la surface d'une bactérie, induit sa lyse par le complément ; l'activation de la cytotoxicité médiée par les anticorps : l'anticorps reconnaît un épitope de surface sur une cellule cible et en se liant aux récepteurs de fragments constants (Fc) portés par différentes cellules de l'immunité innée, déclenche la lyse de la cellule cible. La spécificité de la réponse humorale réside donc dans le fait qu'un anticorps donné ne reconnaît qu'un épitope donné (ou quelques épitopes proches d'un point de vue structural). Un plasmocyte donné ne sécrète qu'un seul anticorps (en de multiples exemplaires) correspondant à la forme sécrétée du récepteur des lymphocytes B (ou BCR, B-cell receptor).

Un anticorps donné (en haut) ne reconnaît qu'un épitope donné (en rouge) à la surface d'un antigène (en bleu clair, en bas).

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L'étroite spécificité des récepteurs de l'immunité adaptative (TCR et BCR) pour l'épitope implique que de multiples variants de récepteurs, reconnaissant chacun un épitope donné, soient générés. C'est ce que l'on appelle le répertoire de récepteurs. Ces varaiants de récepteurs présentent une structure similaire, mais diffèrent au niveau de boucles, dites hypervariables, qui constituent le site de liaison à l'épitope.

Le site de liaison à l'épitope porté par une chaîne du récepteur est indiqué en rouge et est constitué de trois boucles hypervariables (HV1 à 3). Ces boucles hypervariables sont situées au sein d'un domaine de la chaîne protéique appelé domaine variable (en jaune).

Le répertoire de récepteurs n'est pas codé tel quel dans le génome, mais il est généré au cours de la maturation des lymphocytes T et B dans les organes lymphoïdes primaires. Les locus génétiques codant les récepteurs comportent une séries de modules géniques. Ils subissent des réarrangements dits somatiques qui aboutissent à la combinaison aléatoire de certains de ces modules à l'origine de la très grande diversité du répertoire. Au cours de la réponse immunitaire adaptative, les lymphocytes naïfs spécifiques de l'antigène sont sélectivement activés. Ils subissent une expansion clonale et se différencient en lymphocytes effecteurs : le répertoire évolue donc avec les rencontres successives des agents infectieux.

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L'activation des lymphocytes naïfs se déroule dans les organes lymphoïdes secondaires. L'activation d'un lymphocyte T donné requiert deux signaux : le premier signal est perçu par le TCR qui reconnaît l'antigène dont il est spécifique, présenté dans le contexte du CMH par une cellule présentatrice de l'antigène ; le deuxième signal est perçu par les récepteurs dits de co-stimulation, en particulier CD28, qui reconnaissent des molécules de co-stimulation exprimées à la surafce des cellules présentatrices de l'antigène. L'expression de ces molécules de co-stimulation n'est pas constitutive mais est induite par la reconnaissance de PAMPs : seule une cellule présentatrice de l'antigène préalablement activée sera donc capable d'induire l'activation du lymphocyte T. Cette nécessité d'un double signal permet un contrôle étroit de l'activation des lymphocytes T, activation qui peut se révéler délétère si elle est mal contrôlée. Par ailleurs, un troisième signal sous forme de cytokines sécrétées par les cellules présentatrices de l'antigène, permet d'orienter la différenciation des lymphocytes T vers un devenir particulier (par exemple, différenciation en LTh1, LTh2, etc...).

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Dans le cas d'une réponse B dite "T-dépendante", l'activation d'un lymphocyte B suit la séquence d'évènements suivante : un lymphocyte Th spécifique de l'antigène est activé par une cellule présentatrice de l'antigène (voir la section précédente) ; le lymphocyte B interagit avec l'antigène par son BCR, l'internalise et expose des peptides dérivés de l'antigène à sa surface, associés à des molécules de CMH-II. Ceci correspond au premier signal d'activation; le lymphocyte B se comporte désormais comme une cellule présentatrice de l'antigène vis-à-vis du lymphocyte Th activé : cette deuxième activation du LTh induit en retour l'expression à la surface cellulaire de molécules nécessaires à l'activation du lymphocyte B (CD40L en particulier) : il s'agit alors du deuxième signal d'activation du lymphocyte B ; Des cytokines sécrétées par le LTh contribuent également à l'activation du lymphocyte B.

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Lorsque l'on rencontre un antigène pour la deuxième fois, la réponse immunitaire adaptative dirigée contre cet antigène présente des propriétés particulières : elle se met en place plus rapidement et plus efficacement. Dans le cas de la réponse humorale, cela traduit le fait que les lymphocytes B mémoire spécifiques de l'antigène prolifèrent et se différencient plus vite que les lymphocytes B naïfs, mais également qu'ils sont plus fréquents au sein de la population totale de lymphocytes B. En outre, les immunoglobulines produites lors de la réponse mémoire sont majoritairement de l'isotype IgG (à la différence de la réponse primaire pendant laquelle les immunoglobulines sont de type IgM), et présentent une affinité globale plus élevée pour l'antigène.

Deux composantes cellulaires impliquées dans la mémoire humorale sont décrites : les plasmocytes à longue durée de vie sont des cellules capables de sécréter des anticorps pendant de longues durées, même en l'absence de persistance de l'antigène. Ces cellules résident dans la moelle osseuse ; les cellules B mémoire sont elles non différenciées en plasmocytes, mais elles sont capables de se diviser et de se différencier rapidement lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène. Ces cellules résident dans les organes lymphoïdes secondaires.

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Les deux propriétés de la réponse humorale mémoire (évolution des isotypes et de l'affinité) sont liées aux processus de commutation isotypique et d'hypermutation somatique. La commutation isotypique consiste en un ré-arrangement des gènes des immunoglobulines (réarrangement somatique). L'hypermutation somatique est elle un processus de mutagenèse aléatoire au sein du locus des immunoglobulines, et en particulier au sein de la séquence codant le domaine variable, qui aboutit à la diversification du répertoire. Suite à cette diversification, les lymphocytes B qui présentent une affinité plus élevée pour l'antigène sont sélectionnés et survivent. La maturation d'affinité suit donc un processus d'évolution darwinienne à l'échelle cellulaire.

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La vaccination mime une première rencontre avec l'antigène et permet la mise en place d'une réponse mémoire qui sera plus efficace pour contrôler l'infection elle-même.

2015 APBG

Un vaccin doit répondre au cahier des charges suivant. Il doit être : sûr, c'est-à-dire ne pas induire de pathologie ; protecteur à long terme ; pratique (faibles coûts, stabilité, facilité d'administration). On peut classer les vaccins selon leur degré de sophistication, leur immunogénicité et leur sûreté. Ainsi par exemple, les premiers vaccins obtenus historiquement sont des vaccins vivants atténués et des vaccins inactivés. Les micro-organismes sont entiers : on est au plus proche de l'infection par les micro-organismes virulents, ces vaccins sont en général très immunogènes mais assez peu sûrs. A l'inverse, des protéines des micro-organismes recombinantes, qui entrent dans la composition des nouveaux vaccins (vaccin contre les papillomavirus humains par exemple), sont peu immunogènes seules mais très sûres. On peut alors avoir recours aux adjuvants pour favoriser la mise en place efficace d'une réponse immunitaire.

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Les adjuvants permettent d'augmenter l'immunogéncité des préparations vaccinales. Les adjuvants classiques sont des dérivés de l'adjuvant de Freund (émulsion d'huile dans l'eau) et de l'alun. Leur utilisation est avant tout empirique, mais on a montré aujourd'hui qu'ils permettent un relargage progressif de l'antigène, une meilleure prise en charge par les cellules présentatrices de l'antigène et une réponse immunitaire innée plus efficace. Certains adjuvants plus spécifiques sont aujourd'hui à l'étude : en utilisant des dérivés de ligands de PRR (pathogen recognition receptor, on cherche à stimuler le système immunitaire inné de façon sélective, et ainsi à orienter la réponse adaptative vers une réponse efficace.

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Certaines infections résistent aujourd'hui à la mise au point d'un vaccin efficace. C'est en particulier le cas pour le VIH. En général, la difficulté à produire un vaccin efficace provient du fait que les corrélats immunologiques de protection, c'est-à-dire la qualité de la réponse immunitaire qui confère une protection vis-à-vis de l'infection, sont assez mal compris. L'enjeu de la recherche actuelle est donc de caractériser quelle(s) composante(s) de la réponse immunitaire permet de protéger les individus et d'identifier la composition vaccinale qui permette d'induire cette(ces) composante(s) via l'activation d'une réponse innée de qualité donnée.

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